RNA-Polymerase von SARS-Cov2 mit Remdesivir

Der genetische Code basiert auf vier Buchstaben (das bedeutet chemisch vier verschiedene Moleküle mit den Code-Buchstaben A, U, G und C im Fall von RNA). Bei der Herstellung einer (negativ-)identischen Strangkopie gilt die Auswahlregel: A paart nur mit U, G nur mit C; nur über diese Basen-Paarung wird die Erhaltung der Information sichergestellt. Beispiel: RNA-Abschnitt in der Cov2-Polymerase. Alle Basen des neu synthetisierte Stranges (rot) sind mit den Basen des Vorlage-Stranges (blau) gepaart . Herausgegriffen sind hier ein A-U-Paar (links) und ein G-C-Paar . Die Paare gehen keine echte chemische Bindung ein - die beiden Stränge müssen später leicht trennbar sein. Deshalb gibt es hier nur die weniger kräftigen Wasserstoffbrückenbindungen (die beteiligten Wasserstoffatome können bei dieser Untersuchungstechnik nicht abgebildet werden). Bei A-U gibt es zwei Bindungen, bei G-C drei. Das ist der einzige Unterschied bei der Auswahl der neu anzufügenden Base. Kein Wunder, daß bei etwa jedem 100 000sten Mal ein Fehler passiert.

Die RNA-Polymerase läßt sich überlisten. Wenn man außer den natürlichen Basen A, U, G und C Moleküle mit ähnlicher Form und vertrauten Paarungseigenschaften anbietet, werden solche Fremdlinge auch eingebaut. Remdesivir ist ein solcher Kandidat, der ähnlich zu A ist. Dieses Molekül wird in den neuen RNA-Strang anstelle eines A eingebaut , es paart mit dem gegenüberliegenden U . Der giftige Teil von Remdesivir ist eine Cyanogruppe , die es in A nicht gibt.

Zurück zum mit den RNA-Strängen. Wenn das Remdesivir-Molekül eingebaut ist, arbeitet die Polymerase noch 3 Positionen . Bei jedem Schritt muß die Polymerase an dem Vorlagestrang (blau) eine Position nach rechts rücken, um die nächste Base einzubauen; der hergestellte RNA-Doppelstrang wird nach links aus der Polymerase gedrückt. Die Polymerase umfaßt den RNA-Doppelstrang eng, um ihn in Position zu halten, dabei gibt es eine besondere . Die aus dem Remdesivir herausragende Cyanogruppe klemmt beim Weiterrücken an dieser Stelle und verhindert damit die Neupositionierung der Polymerase für den nächsten Schritt . Die hemmende Aminosäure (Ser861) ist in eine starre Helix gebunden und kann der Cyanogruppe des Remdesivir nicht ausweichen.

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Literatur:
G Kokic et al, Nature Communications 12, 279 (2021), DOI 10.1038/s41467-020-20542-0