SARS-Cov2-Protease mit Boceprevir

Alle 16 Nicht-Struktur-Proteine (nsp) des Cov-2 werden aufeinmal an einem Stück produziert. Dieses Mammutprotein muß in seine funktionalen Teile zerlegt werden. Dazu ist eine spezielle Protease nötig, die gezielt die richtigen Stücke produziert. Eine solche Protease ist besonders, und damit Ziel für menschengemachte Hemmstoffe. Für andere humanpathogene Viren wurden solche Inhibitoren entwickelt, einige zeigen zumindest in Zellkulturen (Experimente an Menschen kommen erst im nächsten Schritt) eine Wirkung gegen die Vermehrung von SARS-Cov2. Hier soll der Wirkmechanismus von Boceprevir gezeigt werden, das bei der Behandlung von HCV-Infektionen Erfolg zeigte.

Die Atome der SARS-Cov2-Protease sind als blaue Kugeln dargestellt. Uns interessiert der Bereich, an den das Mammutprotein (mit den zu spaltenden Stellen) gebunden wird . Wenn wir in die Bindetasche hineinsehen , erkennen wir eine Fülle von geladenen Atomen (rot = Sauerstoff = negativ; blau = Stickstoff = positiv) in den Seitenarmen der Proteinkette.

Was kann man tun, um die Protease an der für Cov2 essentiellen Arbeit zu hindern? Das einfachste ist, die Bindetasche zu verstopfen, sodaß kein Protein mehr binden und gespalten werden kann. Das von der HCV-Hemmung bekannte Boceprevir passt auch hier . Zum Verstopfen muß das Molekül lange genug in der Position bleiben, d.h. es muß festgehalten werden . Auch Boceprevir enthält Sauerstoff- und Stickstoffatome, über die es Wasserstoffbindungen zur Bindetasche gibt , und zwar an diesen Stellen . Die wichtigste Bindung ist aber eine "echte" Bindung zwischen einem Schwefelatom (Seitenkette von Cystein145) und dem Kohlestoffgerüst des Boceprevir . In der unten aufgeführten Studie wurden etliche Substanzen mit bekannter Wirkung bei anderen Viren untersucht. Außer einem anderen Wirkstoff zeigte nur Boceprevir eine Hemmwirkung gegenüber der SARS-Cov2-Protease . Für die Behandlung von HCV-Erkrankungen ist Boceprevir zugelassen, aber Covid19 ist etwas anderes. Die in Zellkulturen gefundene Wirkung ist wohl nicht stark genug, um Menschenexperimente anzufangen. Aber ein Weg ist aufgezeigt.

Nachtrag 2022: Ein Medikament mit dem hier aufgezeigten Wirkmechanismus ist auf dem Markt: Paxlovid hilft, wenn es früh genug genommen wird - das Präparat wird von der Bundesregierung verschenkt (auf Rezept, die Anwedung unterliegt Vorschriften), weil es millionenfach eingekauft wurde, aber nicht abgerufen wird.

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Literatur:
L Fu et al, Nature Communications 11, 4417 (2020), DOI 10.1038/s41467-020-18233-x