SARS-Cov2-Spike-Trimer mit Nanokörpern

Das Modell links zeigt das inzwischen vertraute Bild eines Spike-Trimers. Alle drei Bindedomänen sind hier in der "abwärts"-Position. In dem von Schoof und Kollegen beschriebenen Experiment mit von Alpaka-Antikörpern abgeleiteten Nanokörpern erhielten sie Exemplare mit verschiedenen Wirkmechanismen. Der von den Autoren als Nb6 bezeichnete Nanokörper soll hier vorgestellt werden.

Nb6 bindet an die Rezeptorbindedomäne des Spike-Proteins auf eine besondere Weise , nämlich an zwei Exemplare gleichzeitig. Sehen wir die Kontaktregionen zwischen Nanokörper und Bindedomänen näher an (Damit Sie keinen Heißhunger auf Schokolade bekommen, nehmen wir die Zuckermoleküle weg ). In der Rundumsicht sehen wir die Verzahnung mit der blauen Bindedomäne; die für die Bindung an den Rezeptor ACE2 nötigen Stellen sind von dem Nanokörper besetzt. Die Nachbarbindedomäne (lila) wird ebenfalls festgehalten .

Zurück zum kompletten Spike-Trimer . Aufgrund der Symmetrie sind zwei weitere Bindungsstellen da . Das Resultat: sämtliche Bindungsstellen an den Rezeptor sind besetzt, durch die Bindung eines Nanokörpers an zwei Spike-Moleküle wird außerdem das Hochklappen der Bindedomänen in die aktive Stellung verhindert .

Bei Zimmer- oder Körpertemperatur sind alle Moleküle in ständiger Bewegung, in allen Richtungen des Raumes. Eine Bindung von Molekülen (wie hier zwischen Nanokörper und Spike) erfolgt nach zufälligen Stößen. Nicht jeder Stoß führt sofort zu einer Bindung, Richtung und Orientierung müssen stimmen. Durch weitere Stöße mit anderen Molekülen kann eine Bindung wieder gelöst werden - wenn die Stoßenergie größer als die Bindungsenergie ist. Das alles ist in einem temperaturabhängigen Gleichgewicht, das stark von den Konzentrationen der Reaktionsteilnehmer abhängt. Die Autoren dieser Studie haben einen Trick angewendet, um die lokale Konzentration der Nanokörper zu erhöhen: sie haben auf gentechnischem Weg drei Nanokörper mit zwei molekularen "Gummibändern" aneinandergefügt, sodaß ein solches Nanokörper-Triplett exakt an ein Spike-Triplett paßt. In Zellkulturen fanden sie mit dieser Konstruktion einen um ein Vielfach erhöhten Infektionsschutz gegenüber Cov2.
Die Nanokörper sind stabil gegen Temperatur (50°C), Trockenheit (Gefriertrocknung) und Aerosolbildung (Nasenspray!).

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Literatur:
M Schoof et al, Science 370, 1473-1479 (2020), DOI 10.1126/science.abe3255

und:
P A Koenig et al, Science (2021), DOI 10.1126/science.abe6230
G V Nieto et al., Nature Scientific Reports 11, 3318 (2021), DOI 10.1038/s41598-021-82833-w