Komplex des menschlichen PXR mit Hyperforin Hintergrund: Krankheitsbehandlung mit Arzneimitteln ist in hohem Maß Erfahrungssache, die sich unter Medizinern seit Urzeiten anhäuft. Seit Struktur-Funktionsbeziehungen verstanden werden, können Pflanzenextrakte durch halb- oder vollsynthetische Substanzen ersetzt werden. Bis heute ist die Wirkung bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Stoffe unvorhersagbar bis gefährlich. Das betrifft auch als harmlos geltende Naturheilmittel, wie z. B. Hyperforin, ein Sedativum aus Johanniskraut. Hyperforin kann die Wirkung anderer Medikamente erheblich beeinträchtigen. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkung wurde erkannt, als die Struktur eines Rezeptors für Xenobiotika im Zellkern aufgeklärt wurde. Dieser Rezeptor bindet Hyperforin. Für Liebhaber chemischer Nomenklatur: 4-hydroxy- 5-isobutyryl- 6-methyl- 1,3,7-tris- (3-methyl-but-2-enyl) -6-(4-methyl-pent-3-enyl) -bicyclo[3.3.1]non- 3-ene- 2,9-dione Unser Körper antwortet auf chemische Belastung durch Xenobiotika mit der Induktion von abbauenden oder ausscheidenden Enzymen. Ein Schlüsselfaktor ist dabei der Pregnan X Rezeptor (PXR), ein durch Liganden aktivierter Transkriptionsfaktor. Es wurde gezeigt, daß Hyperforin (neben anderen Substanzen) PXR aktiviert. Die direkte Einwirkung konnte durch gemeinsame Kristallisation von Hyperforin mit der Liganden-Bindedomäne (LBD) von PXR gezeigt werden. Struktur der PXR-Liganden-Bindedomäne: Ein gemeinsames Strukturmerkmal mit anderen Liganden-Bindedomänen von im Kern lokalisierten Rezeptoren ist eine dreischichtige Lage von alpha-Helices: Helices 1 und 3 (in dem Modell ist eine Lücke zwischen Helix 1 und Helix 2 wegen ungeordneter Aminosäuren) Helices 4, 5 und 8 Helices 7 und 10 Ein fünfsträngiges antiparalleles Faltblatt schirmt die Liganden-Bindungsbucht zu einer Seite ab (in anderen LBD findet man stattdessen ein dreisträngiges Faltblatt). Bindung des Liganden: Hyperforin wird in dem Rezeptor durch viele Bindungen fixiert. Jeder der lipophilen Tentakel (d.h. Isopren-Seitenketten) wird durch hydrophobe Aminosäuren gehalten . Die Sauerstoffatome gehen Wasserstoffbrücken ein . Zwei Wassermoleküle sind ebenfalls in Bindungslängen-Abstand zum Hyperforin . Bei der Einlagerung des Hyperforins wird die Bindebucht etwas geweitet, was im Vergleich mit der Apoform des Rezeptors deutlich wird (Apoform violett markiert). Trotz des festen Griffs der bindeneden Aminosäuren (gelb) gibt es in dem Protein Kanäle, die Molekülen aus der Umgebung Zutritt zu dem Liganden erlauben (Drehen Sie das Modell mit der Maus, um alle Löcher zu finden!). Dem hier gezeigten Modell fehlen die aminoterminalen 141 Aminosäuren des kompletten Rezeptors . Eine Aufklärung des Mechanismus, wie Konformationsänderungen nach Ligandenbindung aus der LBD auf den unbekannten Teil des Rezeptors übertragen werden, erfordert weitere Strukturuntersuchungen. Neustart dieser Demonstration Literature: RE Watkins et al, 2.1 Å crystal structure of human PXR in complex with the St. John's wort compound hyperforin, Biochemistry 42 (2003) 1430-1438 7-03 - Rolf Bergmann
Für Liebhaber chemischer Nomenklatur: 4-hydroxy- 5-isobutyryl- 6-methyl- 1,3,7-tris- (3-methyl-but-2-enyl) -6-(4-methyl-pent-3-enyl) -bicyclo[3.3.1]non- 3-ene- 2,9-dione Unser Körper antwortet auf chemische Belastung durch Xenobiotika mit der Induktion von abbauenden oder ausscheidenden Enzymen. Ein Schlüsselfaktor ist dabei der Pregnan X Rezeptor (PXR), ein durch Liganden aktivierter Transkriptionsfaktor. Es wurde gezeigt, daß Hyperforin (neben anderen Substanzen) PXR aktiviert. Die direkte Einwirkung konnte durch gemeinsame Kristallisation von Hyperforin mit der Liganden-Bindedomäne (LBD) von PXR gezeigt werden. Struktur der PXR-Liganden-Bindedomäne: Ein gemeinsames Strukturmerkmal mit anderen Liganden-Bindedomänen von im Kern lokalisierten Rezeptoren ist eine dreischichtige Lage von alpha-Helices: Helices 1 und 3 (in dem Modell ist eine Lücke zwischen Helix 1 und Helix 2 wegen ungeordneter Aminosäuren) Helices 4, 5 und 8 Helices 7 und 10 Ein fünfsträngiges antiparalleles Faltblatt schirmt die Liganden-Bindungsbucht zu einer Seite ab (in anderen LBD findet man stattdessen ein dreisträngiges Faltblatt). Bindung des Liganden: Hyperforin wird in dem Rezeptor durch viele Bindungen fixiert. Jeder der lipophilen Tentakel (d.h. Isopren-Seitenketten) wird durch hydrophobe Aminosäuren gehalten . Die Sauerstoffatome gehen Wasserstoffbrücken ein . Zwei Wassermoleküle sind ebenfalls in Bindungslängen-Abstand zum Hyperforin . Bei der Einlagerung des Hyperforins wird die Bindebucht etwas geweitet, was im Vergleich mit der Apoform des Rezeptors deutlich wird (Apoform violett markiert). Trotz des festen Griffs der bindeneden Aminosäuren (gelb) gibt es in dem Protein Kanäle, die Molekülen aus der Umgebung Zutritt zu dem Liganden erlauben (Drehen Sie das Modell mit der Maus, um alle Löcher zu finden!). Dem hier gezeigten Modell fehlen die aminoterminalen 141 Aminosäuren des kompletten Rezeptors . Eine Aufklärung des Mechanismus, wie Konformationsänderungen nach Ligandenbindung aus der LBD auf den unbekannten Teil des Rezeptors übertragen werden, erfordert weitere Strukturuntersuchungen. Neustart dieser Demonstration Literature: RE Watkins et al, 2.1 Å crystal structure of human PXR in complex with the St. John's wort compound hyperforin, Biochemistry 42 (2003) 1430-1438 7-03 - Rolf Bergmann
Unser Körper antwortet auf chemische Belastung durch Xenobiotika mit der Induktion von abbauenden oder ausscheidenden Enzymen. Ein Schlüsselfaktor ist dabei der Pregnan X Rezeptor (PXR), ein durch Liganden aktivierter Transkriptionsfaktor. Es wurde gezeigt, daß Hyperforin (neben anderen Substanzen) PXR aktiviert. Die direkte Einwirkung konnte durch gemeinsame Kristallisation von Hyperforin mit der Liganden-Bindedomäne (LBD) von PXR gezeigt werden. Struktur der PXR-Liganden-Bindedomäne: Ein gemeinsames Strukturmerkmal mit anderen Liganden-Bindedomänen von im Kern lokalisierten Rezeptoren ist eine dreischichtige Lage von alpha-Helices: Helices 1 und 3 (in dem Modell ist eine Lücke zwischen Helix 1 und Helix 2 wegen ungeordneter Aminosäuren) Helices 4, 5 und 8 Helices 7 und 10 Ein fünfsträngiges antiparalleles Faltblatt schirmt die Liganden-Bindungsbucht zu einer Seite ab (in anderen LBD findet man stattdessen ein dreisträngiges Faltblatt). Bindung des Liganden: Hyperforin wird in dem Rezeptor durch viele Bindungen fixiert. Jeder der lipophilen Tentakel (d.h. Isopren-Seitenketten) wird durch hydrophobe Aminosäuren gehalten . Die Sauerstoffatome gehen Wasserstoffbrücken ein . Zwei Wassermoleküle sind ebenfalls in Bindungslängen-Abstand zum Hyperforin . Bei der Einlagerung des Hyperforins wird die Bindebucht etwas geweitet, was im Vergleich mit der Apoform des Rezeptors deutlich wird (Apoform violett markiert). Trotz des festen Griffs der bindeneden Aminosäuren (gelb) gibt es in dem Protein Kanäle, die Molekülen aus der Umgebung Zutritt zu dem Liganden erlauben (Drehen Sie das Modell mit der Maus, um alle Löcher zu finden!). Dem hier gezeigten Modell fehlen die aminoterminalen 141 Aminosäuren des kompletten Rezeptors . Eine Aufklärung des Mechanismus, wie Konformationsänderungen nach Ligandenbindung aus der LBD auf den unbekannten Teil des Rezeptors übertragen werden, erfordert weitere Strukturuntersuchungen. Neustart dieser Demonstration Literature: RE Watkins et al, 2.1 Å crystal structure of human PXR in complex with the St. John's wort compound hyperforin, Biochemistry 42 (2003) 1430-1438 7-03 - Rolf Bergmann
Struktur der PXR-Liganden-Bindedomäne: Ein gemeinsames Strukturmerkmal mit anderen Liganden-Bindedomänen von im Kern lokalisierten Rezeptoren ist eine dreischichtige Lage von alpha-Helices: Helices 1 und 3 (in dem Modell ist eine Lücke zwischen Helix 1 und Helix 2 wegen ungeordneter Aminosäuren) Helices 4, 5 und 8 Helices 7 und 10 Ein fünfsträngiges antiparalleles Faltblatt schirmt die Liganden-Bindungsbucht zu einer Seite ab (in anderen LBD findet man stattdessen ein dreisträngiges Faltblatt). Bindung des Liganden: Hyperforin wird in dem Rezeptor durch viele Bindungen fixiert. Jeder der lipophilen Tentakel (d.h. Isopren-Seitenketten) wird durch hydrophobe Aminosäuren gehalten . Die Sauerstoffatome gehen Wasserstoffbrücken ein . Zwei Wassermoleküle sind ebenfalls in Bindungslängen-Abstand zum Hyperforin . Bei der Einlagerung des Hyperforins wird die Bindebucht etwas geweitet, was im Vergleich mit der Apoform des Rezeptors deutlich wird (Apoform violett markiert). Trotz des festen Griffs der bindeneden Aminosäuren (gelb) gibt es in dem Protein Kanäle, die Molekülen aus der Umgebung Zutritt zu dem Liganden erlauben (Drehen Sie das Modell mit der Maus, um alle Löcher zu finden!). Dem hier gezeigten Modell fehlen die aminoterminalen 141 Aminosäuren des kompletten Rezeptors . Eine Aufklärung des Mechanismus, wie Konformationsänderungen nach Ligandenbindung aus der LBD auf den unbekannten Teil des Rezeptors übertragen werden, erfordert weitere Strukturuntersuchungen. Neustart dieser Demonstration Literature: RE Watkins et al, 2.1 Å crystal structure of human PXR in complex with the St. John's wort compound hyperforin, Biochemistry 42 (2003) 1430-1438 7-03 - Rolf Bergmann
Helices 1 und 3 (in dem Modell ist eine Lücke zwischen Helix 1 und Helix 2 wegen ungeordneter Aminosäuren) Helices 4, 5 und 8 Helices 7 und 10
Bindung des Liganden: Hyperforin wird in dem Rezeptor durch viele Bindungen fixiert. Jeder der lipophilen Tentakel (d.h. Isopren-Seitenketten) wird durch hydrophobe Aminosäuren gehalten . Die Sauerstoffatome gehen Wasserstoffbrücken ein . Zwei Wassermoleküle sind ebenfalls in Bindungslängen-Abstand zum Hyperforin . Bei der Einlagerung des Hyperforins wird die Bindebucht etwas geweitet, was im Vergleich mit der Apoform des Rezeptors deutlich wird (Apoform violett markiert). Trotz des festen Griffs der bindeneden Aminosäuren (gelb) gibt es in dem Protein Kanäle, die Molekülen aus der Umgebung Zutritt zu dem Liganden erlauben (Drehen Sie das Modell mit der Maus, um alle Löcher zu finden!). Dem hier gezeigten Modell fehlen die aminoterminalen 141 Aminosäuren des kompletten Rezeptors . Eine Aufklärung des Mechanismus, wie Konformationsänderungen nach Ligandenbindung aus der LBD auf den unbekannten Teil des Rezeptors übertragen werden, erfordert weitere Strukturuntersuchungen. Neustart dieser Demonstration Literature: RE Watkins et al, 2.1 Å crystal structure of human PXR in complex with the St. John's wort compound hyperforin, Biochemistry 42 (2003) 1430-1438 7-03 - Rolf Bergmann
Dem hier gezeigten Modell fehlen die aminoterminalen 141 Aminosäuren des kompletten Rezeptors . Eine Aufklärung des Mechanismus, wie Konformationsänderungen nach Ligandenbindung aus der LBD auf den unbekannten Teil des Rezeptors übertragen werden, erfordert weitere Strukturuntersuchungen. Neustart dieser Demonstration Literature: RE Watkins et al, 2.1 Å crystal structure of human PXR in complex with the St. John's wort compound hyperforin, Biochemistry 42 (2003) 1430-1438 7-03 - Rolf Bergmann
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7-03 - Rolf Bergmann
